Clase de biotecnología (3 de agosto)  

La barrera hematoencefálica (BHE) es la principal barrera para el transporte de medicamentos en el cerebro, a su vez también funciona como una barrera inmunológica y metabólica. Las células endoteliales de la barrera hematoencefálica poseen un complejo de uniones mediante la interacción de proteínas transmembranales que forman así una fuerte conexión entre ellas (1). El transporte de sustancias al cerebro depende de los mecanismos de transporte (en mayor parte proteínas) presentes en la barrera y la difusión de estos compuestos depende también de las características fisicoquímicas de la molécula.

Así, la función principal de la BHE es mantener una composición estable del medio extracelular en el tejido nervioso. 

Debido a que esta barrera es el mayor obstáculo para la entrada de drogas dentro del SNC , la investigación sobre modelos creíbles de BHE se hace necesaria para evaluar la permeabilidad de novedosos compuestos neuroactivos.

Para esto, el modelo de peces zebra ha demostrado ser de gran uso para el testeo de nuevos fármacos, al igual que como modelos de enfermedad (2). También, existen modelos in sílico que permiten estimar la permeabilidad de la BHE hacia diferentes sustancias. De hecho, la importancia del modelamiento computacional de la permeabilidad de la BHE inició en 1988 cuando se estableció la importancia estadística de la lipofilicidad. Así, unos de los softwares que tenemos a disposición hoy para estimar la relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR, por sus siglas en inglés) es CORAL disponible en http://www.insilico.eu/coral . (3)

El uso de la tecnología y biotecnología para la creación de fármacos que puedan pasar esta barrera se centra en el estudio de los transportadores y los genes reguladores de la expresión de los mismos.

Existen estudios que han puesto su interés en la transcitosis, un proceso en el que las sustancias son llevadas a través de las células de la barrera en vesículas (4). Con el fin de expandir la investigación es importante saber cuáles receptores son selectivos y abundantes en la BHE, de esta manera pueden ser desarrollados anticuerpos específicos del SNC u otros ligandos cuyos blancos sean los receptores de transcitosis.

En el 2014, investigadores de HMS ( la escuela de medicina de Harvard) lograron aislar el gen Mfsd2a que codifica para la proteína con el mismo nombre y que sería la encargada de inhibir la transcitosis en la barrera hematoencefálica (es por esto que en otros sitios del cuerpo este proceso ocurre con frecuencia pero no es así en la BHE).

Debido a que Mfsd2a tiene un equivalente humano, el bloqueo de su actividad en las personas podría permitir a los médicos abrir la barrera hematoencefálica brevemente y, de forma selectiva, dejar a los medicamentos tratar enfermedades potencialmente mortales como tumores cerebrales e infecciones. (5)

De igual forma, otros blancos y propuestas terapéuticas para cruzar la BHE son:

• Entrega de fármacos mediada por nanopartículas (NPs). La cual está surgiendo como un sistema no invasivo y efectivo para tratar las enfermedades cerebrales. Los nanocargadores tradicionales incluyen: polibutilcianoacrilato, poly (ácido láctico co glicólico, NPs poli (ácido láctico), liposomas y sistemas inorgánicos. Y algunos más innovadores son los quantum dots, particularmente los de carbono (CQD). (6)
• Vectores de entrega basados en péptidos, que pueden actuar en la transcitosis mediada por receptor, la transcitosis absorbente y la ruta paracelular. Ejemplo: anticuerpos 8D3 PGLA funcionalizados por transferrina que influyen en el transporte de loperamida. (7)
• Otros péptidos como el K16ApoE, sintetizado por investigadores de Mayo Clinic. (8)

Referencias:

(1)Pascual-Garvi JM , González-Llanos F, Prieto-Arribas R, Cerdán S, Roda JM . La barrera hematoencefálica: desarrollo de una estructura que permite la heterogeneidad funcional del sistema nervioso central. Rev Neurol 2004;38 (06):565-581

(2)Li Y, Chen T, Miao X, Yi X, Wang X, Zhao H, et al. Zebrafish: A promising in vivo model for assessing the delivery of natural products, fluorescence dyes and drugs across the blood-brain barrier. Pharmacological Research. 2017;125:246–57.

(3)Toropov AA, Toropova AP, Beeg M, Gobbi M, Salmona M. QSAR model for blood-brain barrier permeation. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 2017;88:7–18.

(4)Mäger I, Meyer AH, Li J, Lenter M, Hildebrandt T, Leparc G, et al. Targeting blood-brain-barrier transcytosis – perspectives for drug delivery. Neuropharmacology. 2017;120:4–7.

(5)Ben-Zvi A, Lacoste B, Kur E, Andreone B, Mayshar Y, Yan H et al. Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood–brain barrier. Nature. 2014;509(7501):507-511.

(6)Zhou Y, Peng Z, Seven ES, Leblanc RM. Crossing the blood-brain barrier with nanoparticles. Journal of Controlled Release. 2018;270:290–303.

(7)Kristensen M, Brodin B. Routes for Drug Translocation Across the Blood-Brain Barrier: Exploiting Peptides as Delivery Vectors. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017;106(9):2326–34.

(8)Mayo Clinic atraviesa barrera hematoencefálica con fármacos de molécula pequeña [Internet]. Mayo Clinic. Mayo Foundation for Medical Education and Research; 2014 [cited 2018Aug4]. Available from: https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-atraviesa-barrera-hematoencefalica-con-farmacos-de-molecula-pequena/